Мультсериал «Американский папаша» рассказывает о жизни семьи Смитов, в которой главный герой — Стэн, агент ЦРУ, придерживающийся республиканских взглядов. Он отличается физической силой, но часто проявляет недалекость. Стэн всегда выглядит безупречно в своем костюме и с мужественным подбородком. Его жена Франсин — типичная домохозяйка, обладающая умеренной мудростью и глупостью. Интригующим фактом является то, что она не знает о своих настоящих родителях.
У пары двое детей. Стив, их сын, испытывает трудности в общении с девушками, и часто ему приходится прибегать к помощи отца, чтобы привлечь их внимание. Дочь Хэйли представляет собой яркую либералку с некоторыми «хиппарскими» чертами, хотя сама хиппи не является. Она активно выступает за защиту окружающей среды и иногда употребляет легкие наркотики.
В доме также живет говорящая золотая рыбка по имени Клаусс, чей человеческий мозг был пересажен из головы немецкого лыжника, чтобы помешать Германии выиграть олимпиаду. Клаусс передвигается в маленькой банке, перебирая плавниками по полу.
Еще одним необычным членом семьи является инопланетянин Роджер, который когда-то спас Стэна в «Зоне 51». Роджер — толстый и хитрый персонаж, увлекающийся париками и алкогольными напитками. Его эксцентричное поведение и остроумие добавляют ярких красок в повседневную жизнь Смитов, создавая множество комичных ситуаций и взаимодействий между членами семьи.
